急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种由于骨髓造血干细胞克隆增殖和分化障碍所导致的恶性肿瘤。在成人急性白血病中最为常见，且致死率最高。其具有较高的异质性，克隆在骨髓和其他造血组织中恶性增生，抑制正常造血，并浸润其他组织和器官，导致贫血、出血、感染等一系列血液病症，并且由于免疫系统的损伤，易并发感染、肺部炎症、肾功能衰竭、心律失常等症状。传统治疗方案以化疗为主，即便接受标准的联合化疗后，年龄＜60岁患者的5年生存率为40%～55%，而年龄≥60岁患者的五年生存率仅有10%～15% 。
造血干细胞移植（HSCT）是另一种重要的AML治疗手段，适用于年轻患者和高危患者。主要包括自体移植和异体移植。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）是将患者自身的干细胞收集、贮存，在化疗或放疗之后，将干细胞移植回患者体内，重新建立正常造血功能。异体造血干细胞移植（allo-HSCT）是指从与患者配型符合的供体获得干细胞，经过处理后，移植到患者体内。但这两种方法都存在各自的问题，比如生存率低和排异反应等。需探索其他有效治疗AML的方案。
CAR-T细胞疗法是一种新兴的肿瘤靶向治疗技术，通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。靶向CD19的CAR-T细胞在B淋巴细胞恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目成绩，而针对AML的CAR-T细胞疗法也正在研究和试验当中。经过改造后的CARs赋予T细胞特异性识别肿瘤抗原的能力，因此要求CAR-T细胞识别的靶点应该在肿瘤细胞表面高表达，且在正常组织不表达或低表达，避免CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞时因脱靶造成毒副作用。因此选择合适的肿瘤细胞表面受体是重中之重。然而，大多AML患者肿瘤细胞的表面标志物都存在于正常的造血干细胞和成熟血细胞上，筛选靶点的困难限制了CAR-T细胞疗法在AML治疗中的应用，目前常用的靶点主要有CD33，CD123，CLL-1等。
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CD33是一种表达于髓系细胞的糖基化跨膜蛋白，在交联或与配体结合后激活，介导抑制信号，调节细胞内钙动员、细胞黏附、白血病细胞凋亡、髓系细胞成熟和细胞因子产生等。CD33在大约90%的AML细胞中表达，同时在正常造血细胞中也有低水平表达，并且在白血病祖细胞中也发现其表达。因此，CD33是一个非常有潜力的AML治疗靶点。构建的CD33 CAR-T细胞在体内外都表现出不错的杀伤效果，AML小鼠生存期延长。但是注射CAR-T的小鼠出现血液毒性，导致其外周血髓系细胞、单核细胞、造血干细胞等减少。中国人民解放军总医院报道了一例CD33 CAR-T细胞疗法治疗复发难治性AML患者的案例，总计为患者输注1.12×109 CD33 CAR-T细胞后，患者在第2周达到部分缓解（PR），但在第9周病情迅速进展，回输第13周患者死亡。临床数据表明CD33 CAR-T依旧存在细胞毒性和持续时间短等问题，需要进一步研究克服难题。
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CD123是IL-3受体的α亚基，与IL-3结合后募集IL-3Rβ链形成复合体，激活下游JAK2，介导细胞增殖活性。CD123通常在造血干细胞上表达，在急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病等肿瘤细胞上过表达，促进肿瘤细胞过度增殖。因此，CD123是治疗AML的潜在靶点。已有体内外实验证明，CD123 CAR-T细胞具有有效杀伤原代AML细胞的作用，以及显著的清髓效应，并且对正常髓系细胞损伤较小。在一项针对AML 的Ⅰ期临床试验中，4名患者接受CD123 CAR-T细胞治疗后，均有不同程度的缓解。在另一项研究中，患者在接受CD123 CAR-T输注后获得完全缓解，但于第56日因急性移植物抗宿主病及器官衰竭死亡。CD123 CAR-T细胞在治疗AML中展现了良好的潜力，但不可忽视的细胞毒性依旧是巨大的挑战。
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C型凝集素样分子（C-type lectin-like molecule-1，CLL-1）是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，作为抑制性受体存在于外周血和骨髓的髓系细胞以及大部分AML细胞中，且不在正常造血干细胞和其他组织中表达。由于CLL-1并非白血病干细胞（leukemic stem cell，LSC）上的通用靶点，所以CLL-1 CAR-T更可能作为特定患者治疗策略。在目前的研究中，CLL-1 CAR-T在动物模型中表现出较好的治疗效果，但无法避免肿瘤复发。而在另一项临床研究中，10例患者接受治疗后，有7例获得部分缓解，但患者均出现全血细胞减少症状，且两名患者死于感染。CLL-1 CAR-T的相关研究仍在起步阶段，存在疗效不足和血液毒性等问题，未来可能以多靶点CAR-T作为一个可能的研究方向。
CAR-T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤中取得了较好的疗效，也展现出用于治疗AML的潜力。当前，CD33、CD123和CLL-1是主要的治疗靶点，虽然已经取得了一些初步的临床结果，但其应用仍存在一些限制因素，如治疗后的副作用、CAR-T细胞存活期有限、CAR-T细胞的生产等。因此，仍需进一步的研究和优化，以提高其疗效和安全性，比如对CAR结构进行优化、寻找新的特异性靶点、双靶点CAR-T以及在CAR中插入自杀基因等方法。未来，随着CAR-T细胞疗法相关技术的不断发展和改进，将在治疗AML方面发挥更加重要的作用。
目前深圳细胞谷对CD33、CD123和CLL-1靶点的CAR-T均在进行优化，包括其与其他靶点联合的双靶点CAR-T研发项目也正在开展，期待通过优化后能克服这些靶点在AML治疗上的局限。
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