免疫细胞联合治疗研究进展
美国生物学家乔治戴利曾经说过，如果20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。免疫细胞治疗是细胞治疗的一种，作为继手术，放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效。而嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T）作为全球临床进展最快的免疫细胞疗法，临床结果已表明在治疗血液系统恶性肿瘤中具有极大的优势。但是在实体瘤领域，CAR-T疗法却进展缓慢，肿瘤微环境（TME）的免疫抑制、T细胞的迁移和浸润都是限制CAR-T细胞疗法在实体瘤中疗效的重要因素。为了应对CAR-T细胞在实体瘤上的困扰，出现了一种联合疗法，也就是将CAR-T疗法与另外一种肿瘤治疗方法相互结合，实现一加一大于二的效果。现在已知的CAR-T细胞联合治疗方向有：检查点抑制剂、溶瘤病毒( oncolytic virus，OVs)或RNA疫苗等。
免疫检查点是免疫细胞产生的一种小分子蛋白，可用于调节自身免疫功能，同时对细胞也起到一定的监控作用。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可有效解除这种抑制，让免疫细胞重新激活工作。目前上市的免疫检查点抑制剂主要是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）。发表在《Journal of Clinical Investigation》上的一篇文献数据表明，通过PD-1抗体检查点阻断可以恢复CD28 CAR-T细胞的效应功能，阐述了实体瘤应用中CAR-T细胞耗竭的潜在机制，并表明PD-1 / PD-L1阻断可能是提高CAR-T细胞疗法效力的有效策略[1]。
OVs是一类具有选择性裂解肿瘤细胞能力的病毒。OVs的抗肿瘤活性涉及多种机制，包括肿瘤细胞，病毒和免疫系统之间的自然相互作用。其抗肿瘤活性的机制主要可分为两类：一种是OVs选择性杀死肿瘤细胞。这种效应受到细胞表面受体表达和宿主细胞抗病毒反应的影响。另一种机制与全身抗肿瘤免疫的诱导有关。病毒载体局部递送免疫调节因子有利于创造促炎肿瘤微环境，进而促进全身抗肿瘤免疫。目前已经多方面探索了协同免疫细胞疗法和OVs这两种尖端技术的潜力，今年六月发表在《CellPress》旗下的《Molecular Therapy-Oncolytics》杂质上的一篇综述统计，关于免疫细胞疗法和OVs联合疗法的临床前研究已在20余篇文献中有相关数据的报告，并且启动了四项Ⅰ期临床试验[2]。
肿瘤疫苗作为肿瘤免疫治疗的一种重要方法，旨在刺激患者的适应性免疫系统，针对特异性肿瘤抗原进行攻击，以实现肿瘤生长的控制和清除。过去几十年，技术创新和研究投入使得多种疫苗平台得以发展。肿瘤抗原可以通过多种候选疫苗平台制成肿瘤疫苗，包括DNA、RNA、肽、树突状细胞、病毒载体等。伴随着mRNA疫苗在抗击SARS-COV-2中的成功开发和广泛应用，使得mRNA疫苗技术成为肿瘤治疗的热门板块。mRNA疫苗的原理是在确定一个或多个靶蛋白后，将携带肿瘤抗原信息的相应转录产物转染到宿主细胞（通常是APC）的细胞中。编码的蛋白通过与MHC分子结合，在APC表面展示，从而激活免疫系统，包括B细胞介导的体液反应和CD4+ T/CD8+ T介导的细胞反应。一篇发表在《SCIENCE》期刊上的文献研究设计了一种指向CLDN6嵌合受体的纳米颗粒RNA疫苗。这种脂质复合RNA疫苗促进树突状细胞表面CLDN6表达，从而刺激和增强CLDN6-CAR-T细胞改善肿瘤治疗的功效[3]。同时，《Cancer Research Communications》期刊中的一篇文献将一种新型CAR-T细胞和一种为CAR-T细胞体内扩增而开发的纳米颗粒RNA疫苗联合使用，实现了对CAR-T细胞在体内扩增、存活和抗肿瘤功效的严格控制[4]。
虽说免疫细胞疗法在血液瘤领域取得了不错的疗效和进展，但由于实体瘤的异质性和免疫抑制性肿瘤微环境，免疫细胞疗法的单药治疗往往无法克服这些困难，而出现疗效不佳或出现继发性耐药。因此，免疫细胞治疗策略的方向需要一些新的突破，不同治疗方法之间的联合应用就是其中一种。目前，FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤机制研究的不断深入，未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的联合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化治疗方法。
参考文献
[1] Cherkassky L, Morello A, Villena-Vargas J, et al. Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition. J Clin Invest. 2016;126(8):3130-3144. doi:10.1172/JCI83092
[2] Mamola JA, Chen CY, Currier MA,et al. Opportunities and challenges of combining adoptive cellular therapy with oncolytic virotherapy. Mol Ther Oncolytics. 2023;29:118-124. doi:10.1016/j.omto.2023.04.008
[3] Reinhard K, Rengstl B, Oehm P, et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science. 2020;367(6476):446-453. doi:10.1126/science.aay5967
[4] Birtel M, Voss RH, Reinhard K, et al. A TCR-like CAR Promotes Sensitive Antigen Recognition and Controlled T-cell Expansion Upon mRNA Vaccination. Cancer Res Commun. 2022;2(8):827-841. doi:10.1158/2767-9764.CRC-21-0154
