66th ASH Annual Meeting——部分CAR-T细胞治疗最新进展
—部分CAR-T细胞治疗最新进展—
Predictive Markers for Outcomes after Disease Progression Post BCMA-Directed CAR T-Cell Therapy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.
在接受Ide-cel或Cilta-cel治疗后，疾病进展（早期进展（EP）：<60天，晚期进展（LP）：＞60天。在进展时收集患者和疾病特征。进展期的治疗分为：联合治疗（CT包括烷化剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、BCL2抑制剂、XPO1抑制剂、单克隆抗体）、BCMA双特异性抗体、GPRC5D双特异性抗体、BCMA-ADC和临床试验。
EP和LP患者的mPFS和mOS分别为5.2个月和5.6个月（p=0.19）和10.2个月和21.2个月（p=0.40），与标准风险疾病患者相比，高危患者的中位PFS较低。
接受一线BCMA双特异性治疗的患者mPFS为22.4个月（95% CI: 12.5-NA），GPRC5D双特异性治疗的患者mPFS为8.5个月（95% CI: 8.5 -NA），BCMA-ADC治疗的患者mPFS为15.1个月（95% CI: 1.21NA），CT治疗的患者mPFS为4.8个月（95% CI: 3.6-6.7），临床试验的患者mPFS为7.4个月（95% CI: 7.4-NA）。
PFS和OS的单变量分析确定了以下与风险增加相关的因素：Gain or amplification 1q (HR 2, 95% CI: 1.1-3.7); t(14;16) (HR 3.8, 95% CI: 1.5-9.9); LDH > 250 U/L (HR 2.8, 95% CI: 1.5-5.6); hemoglobin < 10g/dl (HR 1.96, 95% CI: 1.2-3.2), albumin < 3.5g/dl (HR 2.48, 95% CI: 1.4- 4.3), bone marrow plasma cells > 60 % (HR 3.2, 95% CI: 1.7-6.2); serum M-spike > 3g/dl (HR 3.7, 95% CI: 1.8-7.6); UPEP > 500 mg/24 hours (HR 5.0: 95% CI: 1.2-18.3); extramedullary disease (HR 1.7, 95%CI: 1.1-2.9).
单因素分析显示，与CT相比，接受BCMA双特异性抗体（HR 0.3: 95% CI: 0.1-0.6）、GPRC5D双特异性抗体（HR 0.2, 95% CI: 0.05-0.95）或BCMA-ADC（HR 0.3, 95% CI: 0.07 -1.4）一线治疗的患者自进展时起的PFS和OS明显更好。然而，两种双特异性抗体在一线治疗时的PFS（p=0.83）和OS（p=0.91）无显著差异。
Anti-BCMA CAR T-Cell Expansion and Its Association with Response and Toxicity in Multiple Myeloma.
分析接受标准CAR-T（ide-cel 和cilta-cel）治疗的RRMM患者，评估BCMA靶向CAR-T细胞的扩增和持久性以及与反应和毒性的相关性。56例接受ide-cel（n=30）或 cilta-cel（n=26）治疗的RRMM患者被纳入分析。根据IMWG标准评估反应，分为完全缓解（CR）、非常好的部分和部分缓解（VGPR/PR）、疾病稳定（SD） 和疾病进展（PD）。 使用Mann-Whitney U检验比较连续变量，而使用Cox比例风险模型比较事件发生时间变量。使用反向Kaplan-Meier方法计算中位随访。
中位年龄为67岁，13%为黑人，25%为西班牙裔，36%为高危细胞遗传学，46%为髓外疾病（EMD）。既往治疗线的中位数为5线，48%为难治性。
ide-cel（n=30）的中位随访时间为19.7个月（95% CI：12.7，26.3），cilta-cel（n=26）的中位随访时间为7.2个月（95% CI：4.919.0）。
ide-cel的中位进展时间（TTP）为8.5个月（95% CI：4.2，21.9），cilta-cel为15.3个月（95% CI：4.5，19.6）。
ide-cel 达到CAR-T扩增峰值的中位时间为14d（95% CI：7.3，15），cilta-cel 为14.5d（95% CI：14，17.3）。
ide-cel 中，与SD/PD患者相比，3个月时PR或更好的疗效CAR-T扩展峰值更高（中位数为70.4/μL，无反应者的中位数为5.3/μL; P<0.001）以及6个月时（157.4vs6.2/μL; P<0.001）。ide-cel 峰水平与TTP无显著相关性（HR0.99，P=0.107）。ide-cel峰值水平在未发生CRS的患者之间无显著差异（P=0.933），在是否发生ICANS的患者之间（P=0.358）。
cilta-cel中，与无反应者相比，反应者在3个月（中位数148.7/uL vs 65.9/uL） 和 6个月（中位数128.3/uL vs 89.7/uL）时的峰值扩展更高，但未达到统计学意义（3个月：P=0.273;6个月：P=0.65）。峰值扩展水平与TTP（HR 0.99，P=0.59） 和CRS（P=0.51） 无显著相关性。发生ICANS的患者（中位数1269.2/μL）的峰值扩展显著高于未发生 ICANS 的患者（中位数 99.7;P<0.001）。
在ide-cel 队列中，CAR-T扩增峰值与3个月和6个月时的反应相关，毒性无显著差异。在cilta-cel 队列中，较高的CAR-T峰值水平与ICANS的发生相关。两个队列均未显示峰值CAR扩展水平与TTP之间存在显著关联。
Initial Results of a First-in-Human, Phase I Study Point-of-Care Manufacturing of Trispecific CAR-T Cells Targeting CD19/20/22 in B-Cell Malignancies.
用于CD19、CD20和CD22的三特异性靶向，由两个独立的CAR分子组成，在每个转导的T细胞中共表达：一个串联的第二代CAR，分别由scFv 靶向抗原CD20 和CD19组成，CD8、OX40共刺激结构域和CD3ζ 激活结构域的铰链和跨膜结构域；一个具有抗CD22 scFv结合结构域的第一代靶向CD22的CAR，CD8衍生的铰链和跨膜结构域以及CD3ζ 激活结构域。
单采术后第二天，清淋 （环磷酰胺60mg/kg IV 第-6天，氟达拉滨25mg/m2 IV，第-5至-3天）。输注方式：队列A：新鲜制剂。 包括3例CLL患者、1例B-PLL患者、1例 DLBCL患者和1例FL患者。队列B：Day 0新鲜制剂（40%）+Day 7剩余冷冻制剂（60%）。 包括2例DLBCL患者、3例RT患者、2例ALL患者、2例MCL患者和1例CML引起的淋巴细胞危象。剂量水平（DL）：0.5×106/kg, 1.0×106/kg, 2.0×106/kg CAT-T。
2例患者在30天达到CR，4例患者在90天达到CR，共有6例患者达到CR。在9例NHL患者（3例RT）患者中，5例达到CR，3/5患者在CAR-T后1 年后仍处于CR。CR见于剂量水平（DL）1（n=2）、DL 2（n=2）和 DL3（n=2）。在商业CD19 CART后进展的B-ALL患者中也观察到反应。在复发的患者中，有3例患者在CAR-T前后进行了活检以评估CD19、20或22的表达。1例患者复发后CD20阳性变为CD20低表达。在另一名患者中，CAR-T后CD20阴性变为CD20 +。三特异CAR-T细胞的持久性数据显示，到第20天，每ng DNA最多有600个拷贝，在较高的剂量水平下检测到最高水平的扩增。
2例1级CRS，1例2级CRS，1例1级ICANS。未观察到HLH。没有患者需要类固醇。第32天，一名持续性疾病的B-ALL患者观察到颅内出血死亡。两名CR患者发展为其他恶性肿瘤（多形性肉瘤和前列腺癌），均被认为与三特异性 CAR-T无关。
Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of BMS-986353 (CC-97540), a CD19-Directed Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy Manufactured Using a Next-Generation Process, for Severe, Refractory Autoimmune Diseases: Updated Data from Ongoing Phase 1, Multicenter, Open-Label Studies.
BMS-986353 （CC-97540），表达CD19 CAR，BMS NextT工艺。
难治性SLE、IIM和SSc 、复发难治或进展型MS。
淋巴细胞清除-2~-9天（3d氟达拉滨[30 mg/m2/d]，环磷酰胺 [300 mg/m2/d]），单次输注BMS-986353，剂量5.0×106/kg（MS），10.0×106/kg和25.0×106/kg CAR-T。
7例接受治疗（SLE，n=5;SSc，n=1;复发缓解型MS [RRMS]，n=1）。7例患者评价。
1例SLE 1级CRS，和1例SSc 2级CRS，1例SSc有1级ICANS（持续1天）。4例评价有效性（median follow-up of 167.5 d [range, 68-240]）。5例SLE患者合并肾脏受累。在所有可评估的疗效点中，观察到SLEDAI-2K（中位数，4.0）和PGA（中位数，0.55）的显著改善。所有在筛查中有异常值的患者的dsDNA血清转换和补体正常化。所有患者均停止自身免疫定向治疗。
A Phase 1 Study to uate the Safety and Tolerability of a Combination Autologous CD19 CAR T Cell Therapy (SYNCAR-001) and Orthogonal IL-2 (STK-009) in Subjects with Relapsed or Refractory CD19 Expressing Hematologic Malignancies (NCT05665062).
SYNCAR-001是一种共表达CD19-28z CAR和突变的IL-2受体β（hoR β）的自体CAR-T细胞。SYNCAR-001与STK-009一起给药，STK-009是一种聚乙二醇化的IL-2 突变素，可向hoRβ提供选择性IL-2信号。
该研究的目的是评估SYNCAR-001+STK-009的安全性、有效性、免疫原性和PK/PD，以及是否有清淋预处理（LDC；环磷酰胺300 mg/m2/天，氟达拉滨30 mg/m2/天，第-5至-3天）。剂量递增遵循3+3设计，STK-009按4个剂量水平递增（1.5、3、6和12mg），而SYNCAR-001为固定的平坦剂量（队列A[有LDC] = 30×106细胞；队列B[无LDC] = 90×106细胞）。STK-009在第0天（安全导入）前10至18天给药一次，每周×12次，每月×3次。
队列A中的6名受试者（2个剂量水平）接受了SYNCAR-001+STK-009（3名受试者服用1.5mg；3名受试者服用3mg）并接受了至少28天的随访。队列B未有入组。2/6 SAE中与SYNCAR-001或STK-009有关。2/6 2级及以下CRS ，1/6 1级ICANS。单独使用STK-009不会诱导IL-2相关生物标志物或IFNγ并且在安全导入期内未观察到与细胞因子相关的AE。
3名NHL受试者都处于持续的CR中。2名MZL受试者持续CR 180+和270+天。DLBCL受试者在桥接治疗后达到CR，并保持CR 90+天。3 名CLL受试者在第28天出现 PD（1名受试者在第16天出现Richter变换）。活性SYNCAR-001细胞在血液中持续存在 9+个月。STK-009诱导并维持超过90%的非耗竭（TIM3-）和非衰老（CD27/CD28+） SYNCAR-001细胞的SYNCAR-001表型。STK-009+SYNCAR-001还优先诱导IFNγ （中位峰值：200pg/mL），IL-6升高有限（中位峰值：17pg/mL）。STK-009的半衰期为4天，剂量依赖性血清暴露高达773ng/mL，超过其EC50。STK-009在整个给药期间维持在高血清水平。
来源：http://ash.confex.com/ash/2024/webprogram
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