CAR-T细胞临床治疗全流程介绍：以淋巴瘤为例

CAR-T治疗的全流程管理

CAR-T治疗前评估

图三：体力状况ECOG评分标准(5分法)

采集病人外周血单个核细胞前依然需要对患者身体状况和血细胞状态进行检查，这是为了判定病人自己的T细胞状态是否能满足自体CAR-T细胞制备需求，如果活性太差则考虑使用来自健康人的异体T细胞进行制备。可能影响淋巴细胞采集的因素有很多，这些因素主要由以下几种生化物质决定。首先，分血前避免淋巴细胞毒性药物，以防T细胞采集失败，也要尽可能避免使用免疫抑制剂以防降低免疫系统的活力。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）诱导干细胞动员，而白细胞分离产品中的干细胞在通过病毒转导进行基因改造的过程中存在恶性转化风险，因此在白细胞分离之前应停止G-CSF。皮质激素会导致血液循环中的淋巴细胞快速消耗，低至中等剂量激素可能导致淋巴细胞轻微减少。伊布替尼可选择性抑制Th2反应并降低T细胞中耗竭标志物PD-1表达，可能增强CAR-T细胞功能，所以布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)抑制剂可使用至细胞分离前，与CAR-T细胞同时使用的研究正在进行中^[4]。

单采前，临床医师需权衡单采的紧迫性和化疗药物应用的必要性。目前，考虑到CAR-T治疗可能带来的临床获益，单采的理想时间可能是在确定复发时，某些化疗治疗不利于单采，或需要延迟应用以帮助淋巴细胞的恢复^[5]。

图四：各类型治疗的洗脱期

在单个核细胞采集后、CAR-T细胞输注前可能会给予桥接治疗，桥接治疗不包括淋巴细胞清除化疗。目的是防止疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解肿瘤相关症状。如果CAR-T细胞的预计周转时间很短，那么在疾病稳定、肿瘤负荷低的情况下可省略桥接治疗。如果在CAR-T细胞制备期间，医生判断患者肿瘤进展可能会影响细胞回输，可考虑给予桥接治疗，具体治疗方案如图五所示。

图五：血液淋巴瘤治疗方案示例

淋巴瘤患者选择桥接治疗时，考虑的因素包括既往化疗及免疫化疗的缓解情况、总肿瘤负荷和肿瘤侵犯的分布和部位、患者的身体状况、单采的时机、患者的病理特征等。方案不宜过强，否则毒副反应可能会影响后续清淋化疗及细胞回输。桥接治疗必须在淋巴细胞清除化疗前7天完成^[6]。

为了清除患者体内正常的淋巴细胞，消除免疫抑制因素，创造一个有利于CAR-T细胞扩增的免疫微环境，在CAR-T回输前还需要进行淋巴细胞清除化疗。淋巴细胞清除化疗常用方案为氟达拉滨+环磷酰胺 (FC方案)。化疗结束后，患者的免疫水平大幅度下降，这个过程中需要防止病人感染，常见的感染防控措施如图六所示。

图六：清淋化疗后的感染预防措施

CAR-T细胞回输前 (CAR-T细胞产品解冻前)需要再次综合评估患者临床状态，包括生命体征 (体温、血压、血氧饱和度、心率)、有无活动性感染以及器官功能等。活动性感染和需要升压药治疗的低血压是CAR⁃T细胞回输的禁忌证，需要延迟CAR-T细胞回输直到感染或低血压被完全治疗或控制。

CAR-T细胞回输十分关键，需要满足许多临床条件才能进行，如建立中心静脉通路，最好使用双腔或三腔导管，用于静脉输液以及可能使用的血管加压药；临床上严重心律失常时进行心电监护，以及根据临床指征进行额外监护；根据标准机构指南，建议对肿瘤负荷大且组织学具有侵袭性的患者进行肿瘤溶解预防和监测；在已知会导致CAR-T细胞相关神经毒性的CAR-T细胞治疗输注当天开始癫痫发作的预防等^[7]。

CAR-T细胞回输前检查产品信息，进行产品复融，调整输液速度，开始回输细胞，一般保证细胞复苏结束到全部回输时间控制在30分钟内，记录开始回输和结束回输时间，监测患者血压、心率等指标，观察患者有无任何不良反应。

回输后专家会进行毒副反应监测及疗效评价，输注后0-28天持续监测，检测方式如图九所示。输注后28-100天的监测推荐如图九所示。

图九：输注后0-28天的监测推荐

在输注后通常患者会出现一些不良反应如细胞因子释放综合征、神经系统毒性、心血管毒性、血细胞减少、肿瘤细胞溶解综合征等，对于这些不良反应临床上已经有了较为完善的处理方案。

细胞因子释放综合征（CRS）：是由免疫治疗引起的内源性或输注的T细胞以及体内其他免疫细胞激活所产生的—种超生理反应，IL-6/IL-6R是CRS发生的主要介质。大量淋巴细胞或骨髓细胞激活并释放出炎性细胞因子(例如IFN-γ, IL- 6, TNF-α, IL-2)引起全身性SIRS、休克和血管渗漏，常见的CRS如图十所示。

图十：CRS的主要表现与CRS相关的严重事件

临床上CRS根据严重程度可以分为4个等级，不同等级对应不同的应对方法。

图十一：CRS分级标准

图十二：不同等级CRS的处理方法

神经毒性或ICANS：免疫治疗后或继发于输注T细胞或内源性免疫效应细胞激活或应答所导致的中枢神经系统的病理过程和功能失调。常见的临床表现为脑病、震颤、头晕、失语和谵妄，严重的致命性事件包括癫痫、白质脑病和脑水^[8.9]。神经毒性也有具体的分级和应对方案。

图十三：神经毒性的分级

心血管并发症：10%-20%的CAR-T治疗患者会出现，CAR-T心脏毒性的风险因素包括≥2级CRS、疾病负荷高以及既往暴露于心脏毒素(包括蒽环类药物、放疗和酪氨酸激酶抑制剂)后出现的心功能不全 。CAR-T细胞输注前进行全面心血管评估、适当的监测以及风险降低策略可减少CAR-T心血管并发症。

肿瘤细胞溶解综合征（TLS）：由于肿瘤细胞的大量崩解，释放出细胞内容物和代谢产物而引起的一组征候群:包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、高钾血症、急性尿酸性肾病等临床表现。

长期随访应由一个多学科团队 (CAR-T医生、特定疾病专家、长期随访护理人员、数据管理员、临床研究人员)进行，以获取疾病状态和迟发效应。长期血细胞减少、低丙种球蛋白血症和感染是常见的；神经系统并发症和肺毒性增加死亡风险；继发性恶性肿瘤罕见。

图十四：长期随访门诊进行的检查推荐

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