深入评估CRS发展过程——提供最佳干预窗口并降低致死风险
嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法是目前对抗血液系统恶性肿瘤的一种强有力的方法，但细胞因子释放综合征（CRS）仍是CAR-T治疗最常见的并发症。即使现在对CAR-T毒性管理已得到极大改善，但CRS仍是主要的安全问题之一。从理论上讲，CRS是CAR-T治疗中不可或缺的炎症反应，适当的CRS被认为有助于减轻癌细胞。然而，过度的CRS会导致重要器官损伤，使患者处于危险之中。
据报道在接受CD19 CAR-T治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中有46%存在严重CRS（≥3级）；接受BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤（MM）患者中有41%存在严重CRS（≥3级）。因此，有必要深入了解CRS的作用机制，以正确管理严重的免疫反应。
最近，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士团队在《Nature Communications》上发表题为“Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma”的论文，文中对26例接受Cilta-cel（由强生/南京传奇公司开发的靶向BCMA抗原的双表位CAR-T产品）治疗的的r/r MM患者的外周血（PB）血清细胞因子水平和循环免疫细胞转录组进行了纵向监测，以了解CRS的免疫动力学。CRS的严重程度可以通过时间细胞因子分泌特征准确描述和潜在预测。研究结果表明，在明显的CRS之前有一个具有明显免疫变化的潜伏期，为CRS治疗干预提供了最佳窗口和潜在靶点，CAR-T再扩展需要密切的临床关注和实验室研究，以降低致死风险。
在Cilta-cel给药后30天内，所有患者均观察到CRS事件，中位发病时间为6天（范围1~10天）。在65.4%的病例中，发热是最早发生的事件，平均出现时间为6天。在其余34.6%的患者中，低血压、低氧血症或器官功能障碍在CRS爆发时早于发热出现。34.6%的患者为1~2级CRS，65.4%的患者为3级或以上。根据临床症状评估CRS分级，CRS分级的变化与Cilta-cel的循环动力学量一致。随着CRS的进展，CAR-T中的CD8：CD4比值也逐渐升高，并在第16~20天达到峰值。总结了CRS在症状、分级、管理和结局方面的个体治疗反应后，发现重度和轻度CRS患者的临床结局无显著差异，预示着临床预后与CRS分级无关。
为了更深入地了解CRS的发展，研究人员将患者21天内的临床炎症反应分为5个时段，包括基线（输注前）、潜伏期（第3~5天）、发热期（第6~9天）、急性加重期（第10~15天，AA）和消退期（第20~21天）。评估以上时间段的血清数据，绘制细胞因子谱的整体图景。与基线相比，炎症分子在发热后期显著上调，在急性加重期达到较高水平，其中IL-6、颗粒酶B、IL-10、G-CSF和CXCL10在峰值时飙升了50~100倍，这表明在第6天到第15天的时期内有强烈的炎症反应。通过无监督聚类，鉴定出5个细胞因子簇（CCs），其中CC3、CC4和CC5与平均CRS等级呈正相关，而CC2呈负相关。值得注意的是，在与CRS严重程度呈正相关的细胞因子中，sIL-2Rα、sTNF RII（均属于CC4）和颗粒酶B（属于CC5）表现出最强的相关性。
此外，为了更好地了解免疫细胞活化级联反应的时间，研究人员还进行了基因集富集分析（GSEA），将每个时间点与基线进行比较。发现中性粒细胞在第3~5天（潜伏期）反应最强，而巨噬细胞和T细胞的免疫反应从潜伏期开始，并在第6~9天的发烧期强烈反应，表明中性粒细胞是引发炎症反应的先驱，而巨噬细胞和T淋巴细胞更多地参与随后的细胞因子级联反应。随着免疫细胞的反应，关键的炎症信号通路TNF、IL-6/JAK-STAT3、JAK/STAT、IL-2/STAT5和补体/凝血级联反应相应显著上调，而通过基因集评分也得出了类似的结论。这些数据可以预测潜在靶点和使用信号阻滞剂的适当时间。
总之，本研究深入评估了CAR-T疗法相关CRS发展的生理过程和时机，加深了对细胞免疫疗法全身毒性的了解。Cilta-cel诱导的CRS的逐步过程描述了信号转导-细胞因子-呈递轴的动力学变化。一方面，炎症信号通路在细胞因子风暴前3~5天被激活，表明早在第3~5天就需要医者密切监测和护理，以降低因干预延迟而引起的无法控制的毒副作用；另一方面，IL-2/STAT5、IL-6/JAK-STAT3、TNF-α信号转导的过度激活表明了给药的潜在靶点，可以使用相应拮抗剂阻断严重的细胞因子风暴。
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