知识科普 | 弥漫性中线胶质瘤及神经母细胞瘤治疗的新希望——GD2 CAR-T细胞疗法

H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）主要发生在儿童和年轻人中，起源于神经系统的中线结构，是一种预后极差的中枢神经系统恶性肿瘤，传统治疗方法效果不佳。DMG中最常见的是弥漫性内在性桥脑胶质瘤（DIPG），患者自诊断起的中位总生存期为11个月，5年总生存率低于1%。近年来，CAR-T细胞疗法在多种癌症中展现出巨大潜力，而针对GD2（双唾液酸神经节苷脂）的CAR-T细胞疗法在临床前模型中已显示出对DMG的显著疗效。

2024年11月，Nature期刊发表题为“Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas”的临床研究。此研究显示静脉输注（IV）CAR-T并且后续侧脑室输注（ICV）CAR-T后，DIPG和脊髓弥漫性中线胶质瘤（sDMG）患者均出现肿瘤缩小，并在部分患者中产生了持续的抗肿瘤效果[1]。该GD2 CAR整合了来源于14g2a单克隆抗体的scFv、CD8跨膜结构域以及4-1BB和TCR zeta信号内结构域，并通过逆转录病毒载体转导T细胞[2]。

本研究旨在评估静脉和颅内注射GD2 CAR T细胞治疗H3K27M+ DMG的安全性和初步疗效。研究分为两个阶段：患者首先接受静脉注射GD2-CAR T细胞（剂量分为1×10⁶/kg和3×10⁶/kg两个水平），随后对有临床或影像学改善的患者进行颅内输注。所有患者的GD2 CAR-T均制备成功。安全性方面，DL1组未出现剂量限制性毒性，但在DL2组有三名患者出现剂量限制性细胞因子释放综合症，确立1×10⁶/kg为最大耐受IV剂量。9名患者接受了ICV输注，未发生剂量限制性毒性。所有患者均表现出肿瘤炎症相关的神经毒性，经过密切监控和治疗得到了安全管理。

图1：患者的肿瘤进展变化与CAR-T毒性反应汇总

有效性方面，四名患者出现了肿瘤体积显著减少（分别为52%，54%、91%和100%），另外三名患者则有较小的减少。一名患者在入组后超过30个月持续表现完全缓解。九名患者在治疗后神经系统功能显著改善，部分患者恢复了行走能力。静脉输注后随即进行颅内输注的患者，肿瘤退缩和神经学改善更为明显。

该研究是CAR-T细胞治疗实体瘤的首批成功案例之一，为H3K27M+ DMG这种致命脑肿瘤的治疗带来了新的希望。证明了GD2 CAR-T细胞疗法在H3K27M+ DMG患者中的安全性和有效性。研究结果表明，GD2 CAR-T细胞疗法在静脉注射和颅内输注的联合应用中，不仅安全可行，还能显著缩小肿瘤并改善患者的神经系统功能。

近日，《Nature Medicine》发表，一位神经母细胞瘤患儿在接受GD2 CAR-T细胞治疗后，已持续处于缓解状态超18年，并且完全缓解期间无需额外治疗（NCT00085930），此GD2采用14G2A SCFV，同样采用逆转录病毒载体制备CAR-T细胞。

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图2：深圳细胞谷GD2 CAR-T细胞杀伤效率检测

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