外周血、脐带血等不同来源的NK的抗癌作用
引言
在如今大部分人的印象中，癌症依然是不治之症。不论是患病经历还是传统治疗过程都十分痛苦，复发概率极高，且患癌群体逐年呈快速上升趋势，这也使得人们谈“癌”色变。但是随着生物医疗技术的不断发展，科学家们发明了一种叫做“CAR-T”的细胞治疗方法，极大增强了对癌症的治疗效果。其原理就是给我们身体免疫卫士“T细胞”装上了一种高科技武器“CAR”（嵌合抗原受体），以增强其识别和杀伤肿瘤细胞的能力。
在如今大部分人的印象中，癌症依然是不治之症。不论是患病经历还是传统治疗过程都十分痛苦，复发概率极高，且患癌群体逐年呈快速上升趋势，这也使得人们谈“癌”色变。但是随着生物医疗技术的不断发展，科学家们发明了一种叫做“CAR-T”的细胞治疗方法，极大增强了对癌症的治疗效果。其原理就是给我们身体免疫卫士“T细胞”装上了一种高科技武器“CAR”（嵌合抗原受体），以增强其识别和杀伤肿瘤细胞的能力。
CAR-T细胞治疗随着有效靶点的发现和CAR的不断改进逐渐成熟，在种类繁多的癌症特别是淋巴瘤，白血病等恶性血液肿瘤攻克上取得了巨大的成就，但这并未满足科学家对彻底攻克癌症的期望和探索，于是一种更“新型”的抗癌战士就此诞生了—— CAR-NK。其背后的原理也是利用基因工程技术，使NK细胞装上了高科技武器“CAR”。
构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程
01
自从有了“CAR-NK”加入，我们在与肿瘤们的“战争”中势如破竹！虽说两位“战士”都是抗癌能手，但是在实体瘤的治疗中，“CAR-NK”比“CAR-T”拥有一些独特的优势，那让我们来看看CAR-NK的优势吧！（深圳细胞谷拥有国内高水平的CAR-NK制备能力，详细可回顾“研究进展|深圳细胞谷实现CAR-NK制备工艺重大突破”）
NK细胞虽然可能出生不同，但是对癌细胞的深恶痛绝从未改变，最终目标都是将癌细胞“赶尽杀绝”。那接下来让我们一起了解一下这位“英雄”的出生故事。
这俩“兄弟”都“诞生于”于骨髓中，是咱们身体中对抗癌症的第一防线。不仅如此，“他们”的反应速度也是数一数二，“他们”对各种危害身体的病原体以及有害细胞等都特别的“敏感”,时刻警惕，只要这些“坏蛋”一出现在我们的身体里他们便能第一时间反应将其消灭掉。当然这一切的功劳都要归功于“他们”自身能够释放出令这些“坏蛋”闻风丧胆的“杀手锏”——细胞毒性颗粒，这些颗粒可以导致靶细胞发生凋亡或程序性细胞死亡。
宝剑锋从磨砺出，作为“老大”的外周血NK细胞他不仅“成熟”，还遍布于全身的循环系统中。相反，“老二”脐带血NK细胞仅仅是来自于胎儿出生时的脐带中发现的未成熟免疫细胞，所以在对抗癌症等方面就会略显经验不足。但也正因为“老二”如此“年轻”，未来分化发展的空间更为辽阔，他主要在脑瘫、自闭症、脑卒中等再生医学领域发挥重要作用，闯出了自己的另一片新天地。
身为“老大”的外周血NK细胞凭借其“发育成熟”且“经验老道”，有更多样化的群体和更大的功能变异性，这也更好的帮助“他们”应对各种威胁，在抗癌的复杂“大环境”中更显得游刃有余。而作为“老二”的脐带血NK细胞，分化程度低，多样性就相对有限，处理癌细胞的工作经验不足，打击能力稍逊。
总的来说两“兄弟”虽然来源不同，但“他们”都是我们在抗癌路上的“得力战将”，并且给人类在癌症这个难以攻克的关卡上带来了黎明的曙光。在抗击实体瘤的这个持久且艰辛的“战场”上，“老大”凭借自身“成熟稳重”以及“本领过硬”，有着更好的抗击杀伤作用，建树颇丰；“老二”虽然比起“老大”直接杀伤能力较弱，但其在科造血干细胞移植和再生医学中具有重要应用，可以说“他们”都在各自的领域中“发光发热”、造福人类！
四种CAR-NK来源（出自Clin Transl Immunology. 2021 Apr 28;10(4):e1274.）
| CAR-T细胞 | CAR-NK细胞 | |
效率 |
需要抗原特异性的引发才可以提供治疗性抗癌作用，起效相对较慢 |
在实体瘤治疗中具有更强的浸润能力和杀伤效果，能够更好地识别和攻击实体瘤细胞，不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用，起效更快速 |
安全性 |
异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病 | CAR-NK细胞的治疗不需要清髓性预处理，NK细胞对（HLA）复合物的选择要少得多，降低了治疗过程中的毒性和不良反应 |
肿瘤微环境的影响 |
实体瘤内部的免疫抑制微环境、细胞外高钾离子水平、缺氧、低酸碱度、高活性氧与腺苷水平不利于CAR-T细胞发挥功能 | CAR-NK细胞对肿瘤微环境的适应性更强，能够更好地适应不同肿瘤的内部环境，提高治疗效果 |
免疫调节作用 |
调节性T细胞、髓源性抑制细胞、M2肿瘤相关巨噬细胞等患者自体细胞经常在肿瘤内参与产生免疫抑制，还会为肿瘤细胞提供促进生长、转移的细胞因子和趋化因子 | CAR-NK细胞不仅具有直接的杀伤作用，还能调节体内的免疫反应，促进免疫系统的恢复和平衡 |
生产和质量控制 |
个体化定制耗时耗力，难以扩大，失败率高。整个CAR-T制备工艺非常复杂，而相对应的其生产工艺过程的优化却较为缓慢，相当大的可变因素可能会使得CAR-T细胞制造中变异 | 不会引起移植物抗宿主病（GVHD），因此可将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。意味着可以从一个供体中制备多个剂量CAR-NK细胞来治疗多个患者，从而使治疗的时间大大缩短，且生产过程相对简单，易于控制质量 |
02
既然提到了“CAR-NK”的优势，那就不得不谈谈这位“英雄”的出生地了。目前CAR-NK治疗中NK细胞的来源主要有四种：人外周血（PB）、脐带血（CB）、干细胞衍生的NK细胞以及NK-92细胞系。NK细胞虽然可能出生不同，但是对癌细胞的深恶痛绝从未改变，最终目标都是将癌细胞“赶尽杀绝”。那接下来让我们一起了解一下这位“英雄”的出生故事。
| NK细胞来源 | 优点 | 缺点 |
人外周血（PB）细胞 |
NK细胞可以相对容易地从患者本身(自体PB-NK)或健康供体(异体PB-NK)中分离出来，进行扩增，因此大多数临床前CAR-NK研究使用PB-NK。受限于疾病与治疗，患者自体NK细胞功能可能受损，临床更青睐于异体NK细胞，但必须谨慎去除其中的T细胞，以减少GVHD的发生。PB-NK细胞已成熟，无需诱导分化，杀伤作用强。 |
|
脐带血（CB）NK细胞 |
“off-the-shelf”，随需随用，冻存耐受。CB-NK增殖效率较高，可通过建立通用NK细胞库，即时选取HLA-不匹配产品。具有更强大的骨髓归巢能力。脐带血细胞增值能力强，只需要一个脐带血单位的10%就可以在两周内产生一个几乎超过109个NK细胞的纯细胞池，通常适用于一个治疗周期。 | CB-NK细胞未分化完全，自然杀伤受体表达相对较低，细胞杀伤能力有限。此外，脐血中更高比例的血红蛋白和红细胞会对PBM的分离以及培养产生影响，在实验过程中需要注意。 |
干细胞衍生的NK细胞 |
通常从人胚胎干细胞(hESC)或者诱导多功能干细胞(iPSCs)中诱导NK细胞，扩增周期较3-5周，可以避免受体与供体之间NK细胞的异质性。 | 经iPSCs诱导的NK细胞具有潜在的恶性转化能力，在体内存在致瘤风险;同时具有潜在的免疫原性，可能引发非预期的免疫响应 |
NK-92细胞系 |
“off-the-shelf”，随需随用，细胞系扩增以及活性维持方便。NK-92缺少CD16受体介导的ADCC效应，但可以通过修饰获得。NK-92细胞易于进行基因操纵，无需病毒载体，使用电穿孔即可有效导入外源基因。 |
由于NK-92是肿瘤衍生的非整倍体永生化细胞，使用前需要辐照处理，抑制其体内增殖过程，寿命有限，降低了体内的RK和疗效。 |
03
在这四种来源的NK细胞中外周血NK细胞和脐带血NK细胞俩“兄弟”出场频率更高，前者在临床上应用最多，他们两“兄弟”之间在抗击实体瘤上各具特色，在CAR-NK治疗中的也存在着疗效的差异（详细可回顾往期推文“成人外周血和脐带血来源CAR-NK细胞的比较”），这主要取决于多种因素包括细胞来源的质量、制备技术等。不管是PB还是CB来源的NK细胞制备的CAR-NK，深圳细胞谷制备活率和纯度均在90%以上，CAR转导阳性率高达60~80%，扩增倍数可达上万倍。这俩“兄弟”都“诞生于”于骨髓中，是咱们身体中对抗癌症的第一防线。不仅如此，“他们”的反应速度也是数一数二，“他们”对各种危害身体的病原体以及有害细胞等都特别的“敏感”,时刻警惕，只要这些“坏蛋”一出现在我们的身体里他们便能第一时间反应将其消灭掉。当然这一切的功劳都要归功于“他们”自身能够释放出令这些“坏蛋”闻风丧胆的“杀手锏”——细胞毒性颗粒，这些颗粒可以导致靶细胞发生凋亡或程序性细胞死亡。
宝剑锋从磨砺出，作为“老大”的外周血NK细胞他不仅“成熟”，还遍布于全身的循环系统中。相反，“老二”脐带血NK细胞仅仅是来自于胎儿出生时的脐带中发现的未成熟免疫细胞，所以在对抗癌症等方面就会略显经验不足。但也正因为“老二”如此“年轻”，未来分化发展的空间更为辽阔，他主要在脑瘫、自闭症、脑卒中等再生医学领域发挥重要作用，闯出了自己的另一片新天地。
身为“老大”的外周血NK细胞凭借其“发育成熟”且“经验老道”，有更多样化的群体和更大的功能变异性，这也更好的帮助“他们”应对各种威胁，在抗癌的复杂“大环境”中更显得游刃有余。而作为“老二”的脐带血NK细胞，分化程度低，多样性就相对有限，处理癌细胞的工作经验不足，打击能力稍逊。
总的来说两“兄弟”虽然来源不同，但“他们”都是我们在抗癌路上的“得力战将”，并且给人类在癌症这个难以攻克的关卡上带来了黎明的曙光。在抗击实体瘤的这个持久且艰辛的“战场”上，“老大”凭借自身“成熟稳重”以及“本领过硬”，有着更好的抗击杀伤作用，建树颇丰；“老二”虽然比起“老大”直接杀伤能力较弱，但其在科造血干细胞移植和再生医学中具有重要应用，可以说“他们”都在各自的领域中“发光发热”、造福人类！
四种CAR-NK来源（出自Clin Transl Immunology. 2021 Apr 28;10(4):e1274.）
参考文献
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1、刘 E、Marin D、Banerjee P、Macapinlac HA、Thompson P、Basar R、Nassif Kerbauy L、Overman B、Thall P、Kaplan M 等。CAR 转导的自然杀伤细胞在 CD19 阳性淋巴肿瘤中的应用。N 英格兰医学杂志。2020;382(6):545–53
2、Gong, Y., et al., Chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. Journal of Hematology & Oncology, 2021. 14(1): p. 73
3、Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 102975
3、Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 102975
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