CAR-T细胞疗法有望摘除黑框警告
01 CAR-T细胞疗法深陷风波
黑框警告是美国食品和药物管理局（FDA）要求写明的最高级别的药物不良反应警告，代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。2023年11月，FDA发布一份安全通报表明其正在调查靶向CD19或BCMA的自体CAR-T疗法的潜在安全性问题，CAR-T细胞疗法深陷风波。
该报告指出，除去CAR-T已知的副作用：如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），该细胞疗法还可能与二次原发性恶性肿瘤（SPM）有关。超过2.7万剂次的治疗案例，其中对三例接受CAR-T治疗后发生T细胞癌变的患者进行了基因测序，结果均检测到恶性细胞克隆中存在CAR转基因，这表明CAR-T产品可能参与了这些患者的T细胞肿瘤的发生[1]。
因此，FDA于2024年1月22日要求所有已上市的6款CAR-T细胞疗法在处方说明书上标注，提醒使用这6款CAR-T细胞产品治疗后的患者有T细胞恶性肿瘤的风险，并建议接受这些产品治疗的患者与临床实验参与者终身接受监测。
02 最新研究结果显示CAR-T有望摘除黑框警告
德国慕尼黑大学医院的Kai Rejeski博士及其团队在《Clinical Cancer Research》上发表了一篇名为Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients的文章，分析了5517例淋巴瘤和骨髓瘤患者在接受CAR-T治疗后的SPM的实际发生概率，最终的数据表明与其他标准疗法相比，CAR-T治疗后罹患第二原发性恶性肿瘤的风险没有增加[2]。
研究人员在MEDLINE、Embase和 Cochrane Library CENTRAL数据库中进行了文献检索，随后筛选了FDA批准的六种治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的CAR-T细胞产品的所有临床研究，包括：axi-cel，tisa-cel，ide-cel，cilta-cel，liso-cel，brexu-cel。结果如下：
（1）研究人员从18项clinical trials （CT）和7项real- world studies（RWS）中确定了5517名患者的326种SPM。中位随访21.7个月，总体SPM点估计（point estimate）为6.0%（95% CI 4.7-7.2），如图1所示。
（2）SPM与治疗方式（CT>RWS）、随访持续时间和CAR-T治疗之前所用治疗方法的数量相关，如图2所示。
（3）如图3所示，CAR-T治疗与标准治疗的分析结果显示，两种治疗策略的SPM风险相似（P = 0.92）。
（4）在SPM亚型的分布分析中，最常见的是血液系统恶性肿瘤（121例，37%），其次是实体瘤（79例，27%）和非黑色素瘤皮肤癌（61例，16%），FDA关注的T细胞恶性肿瘤仅占事件的一小部分（5例，1.5%），如图4所示。
这篇文章的数据显示，所筛选的5517位接受了CAR-T细胞治疗的患者，有326（6%）位患者有SPM，326位患者只有5例是T细胞恶性肿瘤（1.5%），而且SPM与治疗方式，随访持续时间和CAR-T治疗前所使用的治疗方法的数量有关，且研究结果并未表明CAR-T的SPM频率高于以前的标准治疗策略，所以并不能以此断定CAR-T细胞治疗与SPM有直接关联。该研究明确得出一个结论：CAR-T细胞疗法治疗后罹患第二原发性恶性肿瘤的风险没有增加，和其他标准治疗方案风险相当。
21世纪以来，以CAR-T为代表的细胞疗法为血液肿瘤的治愈带来了前所未有的希望，近期在实体瘤领域也有了一定的突破，这些信息也从侧面反应了FDA对于CAR-T疗法的积极态度。另一方面，对于真实世界情况而言，患者的多样性与复杂程度更高，如何做好利弊权衡对于患者与医生而言也是一个难题。但依然有不少专家建议不要因为罹患T细胞恶性肿瘤这样的小概率事件而放弃接受CAR-T治疗，对于放化疗后出现肿瘤进展的患者来说，这种风险远小于生存获益。
参考文献：
[1] Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024 Feb 15;390(7):584-586.
[2] Tobias Tix, Mohammad Alhomoud, Roni Shouval, Edward R. Scheffer Cliff, Miguel-Angel Perales, David M. Cordas dos Santos, Kai Rejeski; Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients. Clin Cancer Res 15 October 2024; 30 (20): 4690–4700.
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